Στο θυμικό μας, ο καρκίνος ξεκινά με μια μετάλλαξη στο DNA ενός φυσιολογικού κυττάρου που του επιτρέπει να πολλαπλασιάζεται ανεξέλεγκτα, παρακάμπτοντας τους συνήθεις ελέγχους ποιότητας του οργανισμού μας. Έτσι, δημιουργείται ένας όγκος, και τα κύτταρα που αποσπώνται από αυτόν εξαπλώνονται σε άλλα μέρη του σώματος.
Τα τελευταία χρόνια οι επιστήμονες ανακάλυψαν κάτι σημαντικό – οι μεταλλάξεις που προκαλούν καρκίνο είναι συχνές στους υγιείς ιστούς. Τέτοιες μεταλλάξεις εμφανίζονται περίπου στο ένα τέταρτο των υγιών κυττάρων του δέρματος. Όταν ένα άτομο είναι μεσήλικας, πάνω από τη μισή επιφάνεια του οισοφάγου και σχεδόν το 10% της βλεννώδους μεμβράνης του στομάχου καλύπτονται από κύτταρα με μεταλλάξεις που εν δυνάμει προκαλούν καρκίνο. Η ύπαρξη αυτών των πληθυσμών κυττάρων έχει επίσης επιβεβαιωθεί σε πολλούς άλλους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του παχέος εντέρου, των πνευμόνων και των ωοθηκών.
Το γιατί αυτά τα κύτταρα, τα οποία είναι προετοιμασμένα να γίνουν καρκινικά, δεν αναπτύσσονται σε όγκους είναι ένα μυστήριο που οι επιστήμονες αρχίζουν τώρα να λύνουν. Φαίνεται ότι τα κύτταρα με ελαττωματικό DNA μπορούν να αποτραπούν από το να εξελιχθούν σε ολοκληρωμένους καρκίνους εξαιτίας της δραστηριότητας των υγιών κυττάρων γύρω τους με ευεργετικές μεταλλάξεις στο DNA τους. Η ενθάρρυνση αυτών των υγιών κυττάρων να αναπτυχθούν θα μπορούσε να εξελιχθεί σε μια αποτελεσματική στρατηγική για την αναχαίτιση του καρκίνου.
Αυτή η νέα προσέγγιση του καρκίνου προέρχεται από την καλύτερη κατανόηση της φυσιολογικής ανάπτυξης των ιστών. Καθώς τα κύτταρα διαιρούνται, κάθε θυγατρικό κύτταρο γεννιέται με ένα μοναδικό σύνολο τυχαίων γενετικών μεταλλάξεων. Στα εξωτερικά στρώματα των οργάνων, όπως ο οισοφάγος, το δέρμα και το στομάχι, εκείνα που είναι καλύτερα προσαρμοσμένα στο περιβάλλον τους εκτοπίζουν τα υπόλοιπα, τα οποία στη συνέχεια αποβάλλονται από τον ιστό.
Τα καρκινικά κύτταρα μπορούν όμως να υπερισχύσουν. Σε ποντίκια, έχει αποδειχθεί ότι κύτταρα που διαθέτουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις εκτοπίζουν γείτονες που φέρουν μεταλλάξεις οι οποίες είναι γνωστό ότι αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, αλλά και μικροσκοπικούς όγκους που αποτελούνται από λιγότερα από 100 κύτταρα. Αυτός ο ανταγωνισμός για τους πόρους μπορεί να διαρκέσει πολλά χρόνια. Παρόλο που οι μεταλλάξεις που προκαλούν καρκίνο εμφανίζονται συχνά νωρίς στη ζωή, δείγματα αίματος που λαμβάνονται από ανθρώπους καθώς μεγαλώνουν έχουν δείξει ότι ο αριθμός των κυττάρων με αυτές τις μεταλλάξεις – συμπεριλαμβανομένων εκείνων που εξελίσσονται σε καρκίνο – φθίνουν και αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου. Επομένως, η ενίσχυση των κυττάρων με ευεργετικές μεταλλάξεις μπορεί να αποτελέσει έναν τρόπο πρόληψης του καρκίνου.
Ένας τρόπος για να γίνει αυτό μπορεί να είναι η άντληση γνώσης από τους αντιπάλους αυτών των κυττάρων. Μια συνήθης μετάλλαξη που εν δυνάμει οδηγεί σε καρκίνο εμφανίζεται στο PIK3CA, ένα γονίδιο που είναι γνωστό ότι ρυθμίζει την ανάπτυξη και την επιβίωση των κυττάρων και μπορεί, όταν μεταλλαχθεί, να προκαλέσει υπερανάπτυξη των ιστών. Ο Phil Jones, ερευνητής στο Ινστιτούτο Wellcome Sanger στη Βρετανία, το μελετά. Η ομάδα του ανακάλυψε ότι τα κύτταρα με μεταλλάξεις που προκαλούν καρκίνο στο PIK3CA υφίστανται μεταβολικές αλλαγές που τα βοηθούν να υπερτερούν έναντι των μη μεταλλαγμένων κυττάρων.
Σε δοκιμές με ποντίκια, τα αποτελέσματα των οποίων δημοσιεύθηκαν τον Αύγουστο του 2024 στο Nature Genetics, ο Δρ Jones και η ομάδα του διαπίστωσαν ότι ένα κοινό φάρμακο για τον διαβήτη, η μετφορμίνη επέφερε την ίδια μεταβολική αλλαγή στα μη μεταλλαγμένα κύτταρα του οισοφάγου. Ισοπεδώνοντας την κούρσα των εξοπλισμών μεταξύ νοσηρών και υγιών κυττάρων, η μετφορμίνη ήταν σε θέση να σταματήσει την ανάπτυξη των κυττάρων με μεταλλάξεις στο PIK3CA. Αντίθετα, όταν τα ποντίκια ακολουθούσαν δίαιτα υψηλή σε λιπαρά, τα κύτταρα με την ενοχλητική μετάλλαξη αναπτύσσονταν. Ήταν επίσης πολυπληθέστερα σε άτομα με παχυσαρκία, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι παρεμβάσεις που στοχεύουν σε αυτή την κατάσταση θα μπορούσαν να προλάβουν τον καρκίνο του οισοφάγου.
Τα αποτελέσματα είναι ελπιδοφόρα, αλλά η κατάρτιση ενός ολοκληρωμένου καταλόγου επιβλαβών και ωφέλιμων μεταλλάξεων αποτελεί πρόκληση. Πρώτον, το ανθρώπινο σώμα (ή, στην πραγματικότητα, το σώμα των ποντικών) διαθέτει χιλιάδες διαφορετικούς τύπους κυττάρων, καθένας από τους οποίους διαθέτει διαφορετικό μοριακό μηχανισμό κατάλληλο για τον ρόλο του. Μια μετάλλαξη σε ένα διαφορετικό γονίδιο που βρέθηκε ότι μειώνει τον κίνδυνο καρκίνου στον ανθρώπινο οισοφάγο, για παράδειγμα, έχει αποδειχθεί σε άλλες μελέτες ότι δεν έχει ανάλογη επίδραση στο δέρμα.
Για να διαλευκανθούν αυτές οι επιπλοκές απαιτούνται εκτεταμένες εργαστηριακές δοκιμές. Ευτυχώς, οι τεχνικές για κάτι τέτοιο βελτιώνονται συνεχώς. Μόλις πριν από πέντε χρόνια, η δοκιμή του ρόλου μιας συγκεκριμένης γονιδιακής παραλλαγής απαιτούσε την εκτροφή ποντικιών στα οποία το εν λόγω DNA είχε τροποποιηθεί τεχνητά – μια διαδικασία που θα μπορούσε να διαρκέσει χρόνια. Σήμερα οι ερευνητές, για να τροποποιήσουν συγκεκριμένες θέσεις στην αλληλουχία του DNA ενός και μόνο κυττάρου, χρησιμοποιούν το CRISPR, ένα εργαλείο γονιδιακής επεξεργασίας. Ο Δρ Jones λέει ότι «μπορούμε να εξετάσουμε 15.000 γονίδια σε τρεις μήνες», από τα οποία μόνο τα 20 ή 30 που μας ενδιαφέρουν υποβάλλονται σε περαιτέρω μελέτη.
Η ρίζα του προβλήματος
Οι ανακαλύψεις αυτές βοηθούν να χυθεί φως σε ένα πιο βαθύ ερώτημα: τι προκαλεί την εξέλιξη ενός ακίνδυνου κυττάρου με ελαττωματικό DNA σε έναν πλήρως αναπτυγμένο καρκινικό όγκο; Οι εξωτερικοί παράγοντες είναι σημαντικοί. Οι περιβαλλοντικές απειλές, όπως η ατμοσφαιρική ρύπανση των πόλεων, είναι γνωστό ότι βλάπτουν τα κύτταρα και έχουν συνδεθεί με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου. Πολλές χημικές ουσίες – συμπεριλαμβανομένων ορισμένων κοινών ρύπων του πόσιμου νερού και συστατικών σε καλλυντικά – θεωρούνται επίσης καρκινογόνες, αλλά ο τρόπος με τον οποίο αυτά τα καρκινογόνα επιτελούν τους επιβλαβείς ρόλους τους έχει κατανοηθεί πληρέστερα μόλις πρόσφατα.
Σε μια μελέτη που δημοσιεύθηκε το 2020 ο Allan Balmain του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι μόνο τρεις από τις 20 χημικές ουσίες που είναι γνωστές ή ύποπτες ως καρκινογόνες για τον άνθρωπο προκάλεσαν μεταλλάξεις σε ποντίκια. Οι περισσότερες φάνηκε να προάγουν την ανάπτυξη των όγκων με άλλους τρόπους. Αυτό, λέει ο Δρ Balmain, υποδηλώνει ότι ίσως το 80-90% των καρκινογόνων ουσιών στις οποίες εκτίθενται οι άνθρωποι δεν προκαλούν μεταλλάξεις.
Αυτά τα μη μεταλλαξιογόνα καρκινογόνα φαίνεται αντίθετα να εκμεταλλεύονται το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού. Η συχνή έκθεση μπορεί να οδηγήσει σε χρόνια φλεγμονή, η οποία με τη σειρά της ενθαρρύνει τα κύτταρα που μεταλλάσσονται σε καρκινικά να εξελιχθούν σε ολοκληρωμένους όγκους. Η φλεγμονή είναι ο τρόπος με τον οποίο το σώμα θεραπεύεται: στέλνοντας ανοσοποιητικά κύτταρα στο σημείο ενός τραυματισμού, το σώμα μπορεί να απομακρύνει τους ερεθιστικούς παράγοντες, να καταπολεμήσει τις λοιμώξεις και να πυροδοτήσει την ανάπτυξη ιστών. Ωστόσο, όταν αναπτύσσεται ενάντια σε επίμονους ερεθιστικούς παράγοντες – όπως τα σωματίδια ατμοσφαιρικής ρύπανσης στους πνεύμονες – η φλεγμονή μπορεί να βλάψει η ίδια τον ιστό και να οδηγήσει στο σχηματισμό όγκων. Υπό αυτή την έννοια, οι όγκοι έχουν παρομοιαστεί με πληγές που δεν επουλώνονται ποτέ.
Μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Nature το 2023, από ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τον Charles Swanton του Ινστιτούτου Francis Crick στο Λονδίνο, βρήκε ισχυρές ενδείξεις ότι η αστική ατμοσφαιρική ρύπανση προκαλεί καρκίνο του πνεύμονα σε μη καπνιστές. Σε ποντίκια, η ατμοσφαιρική ρύπανση οδήγησε σε φλεγμονή στους πνεύμονες, η οποία με τη σειρά της προκάλεσε την ανάπτυξη μιας μετάλλαξης των γύρω κυττάρων που χαρακτηρίζει τέτοιους καρκίνους και τη δημιουργία όγκων. Οι ερευνητές εκτίμησαν ότι η διαβίωση για μόλις τρία χρόνια σε ένα μέρος όπου υπάρχει μεγάλη ατμοσφαιρική ρύπανση (όπως κοντά σε πολυσύχναστους δρόμους σε μια πόλη όπως το Λονδίνο) μπορεί να είναι αρκετή για να οδηγήσει τα κύτταρα αυτά σε φάση ανάπτυξης όγκων. Η χρόνια φλεγμονή έχει επίσης αποδειχθεί ότι ενισχύει την εξάπλωση των κυττάρων με επιβλαβείς μεταλλάξεις ως απάντηση στην όξινη παλινδρόμηση, την υπεριώδη ηλιακή ακτινοβολία και την επίμονη μόλυνση του εντέρου με ορισμένα βακτήρια, λέει ο Marnix Jansen από το University College του Λονδίνου.
Η ανακάλυψη ότι η χρόνια φλεγμονή μπορεί να δώσει το έναυσμα για την ανάπτυξη καρκίνου αναγκάζει τους κλινικούς γιατρούς να επανεξετάσουν την προσέγγισή τους για την πρόληψη της νόσου. Όλο και περισσότεροι ερευνητές πιστεύουν ότι ο καλύτερος τρόπος για να σταματήσει ο καρκίνος μπορεί να είναι να στοχεύσουν αντί για τις καρκινικές μεταλλάξεις, το ανοσοποιητικό σύστημα. Ο προσδιορισμός του φλεγμονώδους μορίου στο οποίο πρέπει να επικεντρωθεί η προσοχή είναι το πρώτο βήμα. Στη μελέτη του Δρ Swanton για την ατμοσφαιρική ρύπανση και τον καρκίνο του πνεύμονα, για παράδειγμα, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι μια πρωτεΐνη του ανοσοποιητικού συστήματος που ονομάζεται ιντερλευκίνη-1ß επέτρεπε τη φλεγμονή που ενίσχυε την ανάπτυξη όγκων. Στα ποντίκια, όταν εκτέθηκαν σε ατμοσφαιρική ρύπανση, φάρμακα που μπλόκαραν την ιντερλευκίνη-1ß κατέστειλαν τον σχηματισμό όγκων.
Οι ανακαλύψεις αυτές αποκάλυψαν τη δυνατότητα ανάπτυξης νέων φαρμάκων για την πρόληψη του καρκίνου, τα οποία θα μπορούσαν να βοηθήσουν τον οργανισμό να ελέγχει πιο αποτελεσματικά τις βλαβερές αποκλίσεις του ίδιου του ανοσοποιητικού του συστήματος. Μια τέτοια εξέλιξη θα μπορούσε να αλλάξει ριζικά τις προοπτικές για όσους διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν άτομα με σχετικές γενετικές μεταλλάξεις, όπως ελαττωματικά γονίδια BRCA, πρώην καπνιστές και όσοι έχουν ήδη υποβληθεί σε θεραπεία. Παράλληλα, τέτοια φάρμακα θα μπορούσαν να αποδειχθούν χρήσιμα και για άτομα με προκαρκινικές βλάβες, όπως πολύποδες στο παχύ έντερο ή μη κακοήθεις αλλοιώσεις στο στήθος και στους πνεύμονες. Καθώς το προσδόκιμο ζωής αυξάνεται και τα περιστατικά καρκίνου συνεχίζουν να πολλαπλασιάζονται, ο αριθμός των ανθρώπων που θα μπορούσαν να ωφεληθούν από αυτές τις εξελίξεις αναμένεται να αυξηθεί σημαντικά.
